超级恶虫(已更新至第3部分)

 <第一部分>                                                                      

还在2000年8月份,纽约大学附属Tisch医院的传染病医生罗杰韦瑟比接到了一个另他陷入不安的来电.那时,韦瑟比正在负责应对医院内的危险病菌大爆发.电话来自该院的微生物实验室.他们刚从特护病房的一名患者身上分离出一种叫肺炎克氏杆菌的病菌."严格来说,它对我们当时已知的任何抗生素都具耐药性,"韦瑟比近来回忆道:"这种细菌只对一种叫黏菌素的药物有反应,黏菌素几十年前被发现,后来因为会导致严重的肾损伤而被广泛弃用,不再用于全身疾病治疗.拿到报告后,我边看边自言自语,'天哪,这种生物简直是无敌的."

克氏杆菌属于革兰氏阴性菌,就是无法被革兰氏染液着色的一大类病菌.(革兰氏阳性菌包括链球菌和葡萄球菌,他们有着与杆菌不同的蜂窝状结构),克氏杆菌人类和动物,可以生存于水中和无机物体上.我们通过皮肤接触,鼻腔吸入和喉咙吸入沾染上该病菌.但是它最多于人们的便器上,病患最为常见的致病过程是被排泄物污染过的手通过握手等方式传染到的.健康人可带菌而不致病;而体质虚弱的人群,如肝炎或重度糖尿病患者,或是术后恢复期的病人特别易感.这种细菌象TicTac糖是椭圆形的,还真的有厚厚的糖衣,使得白细胞无法吞噬或破坏它.这种细菌外表凸起的纤毛状的物质使得菌株附着在咽喉,气管和支气管的内膜上;细菌接着由内膜侵入肺部,摧毁柔弱的肺泡--它们是人体赖以纳入氧气的气囊.病患肺部渗血,由此引起血痰,这种血痰因为其颜色而被称为果酱样痰. 克氏杆菌也会侵入尿道并感染肾脏.当细菌侵入血管,就会释放出一种叫内毒素的脂肪样物质,这种内毒素腐蚀血管内壁引发(失血)休克性死亡.

             肺炎克氏杆菌

Tisch医院共有4个特护病房,都位于东楼15层,传染病爆发时共有32张特护病床.这些重症监护病房建于1961年,虽然历年来设备一直在更新,这些病房却几乎没变过:病床之间距离很近,中间设置了输液泵和呼吸机,医护人员共管不同的病房. 这些因素造就了高感细菌的理想环境.这是美国历史上首次多重耐药的克氏杆菌菌株大爆发.韦瑟比当时很担心这种从重症监护病房(的大量给药中)完好适应下来的细菌,常用的氨及苯酚消毒剂无法杀灭.只有漂白法看来有效.韦瑟比和他的部下叮嘱医护人员和监护职员要绝对细致地洗手,照料受感患者时穿着防护服和手套.他制订严格规定,为病人的呼吸器接管后一律更换手套并对手部饱和消毒.重症病房配置漂白液喷雾瓶,所有设备和设施表面每天数次消毒.尽管如此,随后的数月内,克氏杆菌仍然感染了10多名病人.

到了2000年的深秋,不仅肺炎病人,其他病人的尿道和血管也开始受到克氏杆菌感染,血管内感染通常是致命的,只要一枚克氏杆菌进入血流,就能蔓延到全身各个器官.韦瑟比重新回顾了重症监护室的流程,发现用于从病人膀胱导尿的Foley型导尿管已变成一个广泛的污染源;有时清空储尿袋时,工作人员不经意地把含菌尿液泼洒到自己的手套和旁边的仪器上."他们高效地把细菌从一张病床移到了另一张上,"韦瑟比说.他下令所有的重症病房排除污染物;暂时迁出病人,抛弃所有医药品,更换窗帘,所有房间从地板到天花都用漂白液清洗.即便如此,那一年34名被感染的患者仍有将近一半最后死去. 到了2003年10月份,在制订了更严格的净化和卫生程序之后,此次传染风暴宣告平息:病人仍旧隔离,医护人员和访客都必须始终穿戴手套,口罩和防护服.

"我的基本假设,"韦瑟比说道,"是当你拿类似克氏杆菌这样强悍的微生物做各种广谱抗生素耐受试验,它就会渐渐占上风,使你前功尽弃,就象这种病菌干的那样."虽然Tisch没有再次发生大规模感染,这种细菌很快在布鲁克林区和皇后区的医院现身.当我今春和传染病专家们交流时,他们告诉我耐药克氏杆菌已在曼哈顿的西奈山医疗中心出现,新泽西,宾州,克利夫兰和圣路易斯的一些医院也未能幸免.

                                                                                                     金黄色葡萄球菌

在这些所谓的超级恶虫---那些进化到对绝大多数抗生素具备免疫力的细菌---里面,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,简称为NRSA,是最臭名昭著的.哈佛医学院的罗伯特摩勒林教授曾任美国传染病学会主席,在抗生素抗性研究方面引领学界.他指出,金黄色葡萄球菌和克氏杆菌一样,最初是在重症监护室培养出来的,特别是源自那些大手术的术后病人(译注:术前术后大量服用顶极抗生素,人体成为蛊器,现代医学的悲哀.)."直到10年以前,"摩勒林教授对我说道,"事实上所有的金黄色葡萄球菌感染病例,要么来自医院要么来自疗养院.在医院环境里,它们引起术后伤口感染,肺炎以及通过留置导管引起血液感染.但是它还能带来多种其他感染,最终导致细菌性脑膜炎." 第一例金黄色葡萄球菌感染致死病例出现在社区,时间是上世纪90年代末,受害者是北达科它州和明尼苏达州的儿童. " 然后传染出现在男同性恋人群中,"摩勒林说,"很快,疫病从一个监狱蔓延到另一个. 而现在病菌已经覆盖了所有其他人群." 传染在圣路易斯公羊橄榄球队内爆发出来,通过公用的设施散播,球队的掩护球员(译注:倒地动作多)明显易感; 球场的人造草皮造成球员皮肤摩擦损伤,使得病菌易于进入,麻烦升级了. 纽约市郊的一些保守宗教团体也报告了疫情;被传染者还有卡特里那飓风的难民,在非法场所纹过身的人. "现在则是人人自危了,"摩勒林说. 由金黄色葡萄球菌菌株制造的致命毒素已遍布美国社区, Panton-Valetine杀白细胞素被认为是真凶,它撕裂白血球的细胞膜,从而彻底摧毁人体对抗细菌的基本防线. 仅在2006年,全美疾病预防与控制中心就记录了由金黄色葡萄球菌引起的19000例死亡和10万5千例感染病例.

<第2部分>

与克氏抗药菌和其他的革兰氏阴性菌不同,金黄色葡萄球菌感染却是可以治愈的."在未来几年里会有10多种新型抗生素问世,"摩勒林解释道."但其中还没有可以很好对付这些革兰氏阴性菌的."克氏杆菌还有同类的相似细菌,如不动杆菌,肠杆菌和假单细胞菌等都有一层特别的细胞荚膜,这是金黄色葡萄球菌所不具备的. 这层细胞膜能阻碍抗生素的大分子细胞的进入."给纽约城带来大麻烦的克氏杆菌如今已经失控蔓延.他们的致死率奇高. 这些恶虫会是世界末日场景里的一员."

1968年,摩勒林来到所罗门群岛中的马莱塔岛."在这样一个从没有抗生素光临的地方,是否能发现耐抗生素的菌族,是非常吸引人的,"他说. 这个岛上丛林密布,土著仍奉行猎头和食人习俗,部落之间互相冲突.这些因素使得当地人与外界隔绝.摩勒林在那里找到了耐链霉素和四环素的细菌,这两种抗生素当时西方临床广泛使用,但从未流入过马莱塔岛.深入的研究还在很多与世隔绝的当地人体内发现抗药菌,在天然的泥土蓄水池里也找到了抗药菌.

抗生素应用之前,病菌感染的威胁如悬头之剑:直到1936年以前,肺炎都是美国的头号致死病因,有段时间伤口感染的唯一对策就是截肢.1930年代引入了磺胺类药,40年代盘尼西林得到应用,很多细菌感染突然变得可以治愈了.结果是,尝到甜头的医生们把抗生素大范围纳入处方---常用来对付喉咙痛,鼻塞和咳嗽这类并非细菌而是病毒所致的病症. 恶果就是,针对最常用地抗生素,细菌快速地发展出耐药能力.大众把希望寄于制药工业和医学院校的研究可以持续推出有效的新药,很多年来他们倒确实没让大家失望.1980年代,被称为碳青霉烯类抗生素的新药投入了针对诸如克氏杆菌,假单细胞菌,不动杆菌这类革兰氏阴性菌的战斗中."这类药在那时候被寄予厚望,被认为是绝杀武器.因为他们对所有各种已知的多重耐药革阴菌具有活性,"摩勒林说.很多医院把此药作为后备军,但显然对临床医生来说包治百病的药显然太具诱惑力了,本来严格的使用规范慢慢破坏了. 不可避免地,更强悍的抗药菌突变异种如野火燎原,而碳青霉烯类抗生素的效力也每况愈下.

如今的细菌早已远远跳出自身环境的禁锢,而无所不在了.不动杆菌适应暖湿气候,喜欢呆在泥土里,在洪都拉斯和伊拉克的一些地方肆虐.军方出版的一份学报报告在2003到2005年期间,美国陆军医院系统内有超过250名病人感染了一种高耐药性不动杆菌,到2006年6月已有7例死亡,死于"不动杆菌相关并发症"(译注,临床常见Sepsis脓毒症,全身炎症反应综合症致死).2004年,约3成的伊战和阿富汗归国伤兵被测出细菌感染阳性.摩勒林说道"问题很棘手,病菌污染了德国(美军基地)的排泄设施和许多美国境内的退伍军人医院,这些患者就是那里受到感染的."2004年的大海啸后从泰国撤离到斯德哥尔摩的病人中有很多感染了革阴菌,包括一种不动菌,该菌株甚至连黏菌素也束手无策,后者正是在Tisch 医院疫情爆发中力挽狂澜的药物.传染途径称为"病床间的漫游",病人为寻求更先进或较负担得起的医院而长途辗转,把抗药菌带到一处处本来洁净的地方.

与此同时,农畜业也在迅速泛滥抗生素的使用.麦克泼兰,巴克利分校的传播学教授,同时也<防御食物:食客宣言>一书的作者.他告诉我:""美国有7成的抗生素流向了农畜业. 这些药片并非用来治疗得病的牲畜,而是预防它们得病.因为它们的饲养环境拥挤脏乱不堪,简直是疾病的温床.我们也发现,由于不再需要争取食物,牲畜从饲料中汲取更多的能量并长得更快.我们并不完全知道原因何在.FDA,食品与药物管理局常被指责对滥用抗生素风险缺少重视.他们提供建议,推荐非正式的用药指导,却很少减少审批的数量.FDA兽医中心的一位发言人告诉我,他们认为为控制抗药菌的孳生,必须强调谨慎用药的原则.2005年,一份由PLoS医学中心出版的报告提出,虽然由动物向人类传染抗药菌的途径不明,但是遍及农场周围的空气泥土,水上水下,活的牲畜聚落和零售市场的肉,禽,都发现了抗生素和耐药菌的踪迹.一般家庭的厨房操作习惯并不安全,使得买回来的污染了耐药菌的肉禽蛋对厨房里别的食物造成了交叉污染. 研究报告建立了一个数学模型,表明农畜业的传播可能远比医院里的传染带来更大的危害.泼兰对我说:"问题是我们已经给耐药菌营造了一个极佳的成长环境. 这种危险的病原体在我们的产业化农场里进化,就像在培养皿里一样飞快.

<第三部分>

10年以前,华盛顿特区的美国国家科学院医学分院估定,因耐药细菌给美国经济带来的损失高达500亿美元,时至今日专家们坚信这个数字将大大提高.全美传染病学会于2004年7月发表白皮书指出,"由于抗生素研发陷于停滞,针对更可怕的病菌已经没有药物相克...一场大众疾病灾难正在酝酿中,"引自疾病防控中心2002年的数据显示,全美医院每年90000细菌传染致死病例中,超过70%是由于器官组织对至少一种常用治疗药物产生抗药性引起的.这些数据主要来自大城市中心医院,很多是医学院的附属医院.疾控中心通过数据比对,发现超过10万例革兰氏阴性抗药菌.虽然无法把包括医院系统外面的所有感染病例计算在内,疾控中心报告仍旧显示,在所有院内感染的革阴菌病例中,约20%对最先进药物有耐抗性.

我今年4月拜访了Tufts医学院的斯图阿特 李维教授. 作为学者和医生,他在细菌耐药机理方面取得了关键发现.除了发现克氏杆菌的胞外被膜,李维勾勒了细菌内部的3种主要变异,这些变异使得细菌具备抗药性.每种变异或者与细菌自体DNA变异相关,或者来自另一DNA变异的细菌个体.(细菌可以通过交换细胞质来交换DNA片断,这种微粒物质共享使细菌得以逃脱抗生素而存活下来.)细菌首先获得一种蛋白酶,象把剪刀,剪断药物分子使之不再具有活性,或者改变药物的化学结构,令其失效.李维在30年前发现了第2种变异:细菌内部的结构物质将穿透细胞膜入侵的抗生素泵出.当年他的第一份报告被极度质疑,但是现在李维告诉我,"绝大多数人已接受这一释出机理为细菌对抗抗生素的最常见模式."李维的第3种变异包括细菌自身物质的改变,这种改变使得抗生素不再能使原先的攻击目标失活.

全球的研究揭示了这些病菌进化和传播的惊人速度.吉斯克医生告诉我"从10年前开始地中海国家就出现了这个难题," 吉斯克是斯德哥儿摩Karolinska大学医院德临床微生物学家,他最近和以色列丹麦的学者一起发表了革阴抗药菌全球蔓延的报告.他接着说,"最近五六年状况真正恶化了,希腊尤其问题突出."10年以前,南欧国家只有很少的广谱抗药菌病例;现在院内感染有五六成是这种病菌引起的."

吉斯克和他的同事发现随着抗性假单细胞菌株引起的感染增加,病人的致死风险也增加了2倍到5倍,住院期增加了2倍.和这个领域其他科学家一样,吉斯克的团队担心对付革阴菌的抗生素的缺乏新产品问世.",已报告革阴菌致染病例不断增发,对此没有足够的治疗方案备选,"吉斯克报告说."在世界许多地方,人类又回到没有抗生素的险恶时代了."

医生和学者们的恐惧是这些病菌盘踞在医院里越发根深蒂固,从而威胁到每一个不甚健康的病人."每当我听到某个小孩又患病了,就想探究背后的原因可以使自己确信他的家庭和自己的有别,"克利夫兰医疗中心的路易斯莱斯医生,一位抗生素拒药研究专家告诉我."但是问题在于你我谁都无法预知自己明天会否被推进重症监护室.如果威胁不是迫在眉睫人们很难轻易认识到它.你都不愿去想,事实摆在那里,谁都免不了住院.人心惶惶."莱斯提到他患有轻微的鼻窦炎,他企望病情不至于发展到要治疗的程度,因为服用抗生素会打破他体内的微生物平衡,使自己在医院内巡房时易感病源体.

某个抗药菌的遗传因子也可以进入别的较易感细菌.摩勒林指出,克氏杆菌看上去对医院环境有很强的适应能力,给病人带来灭顶之灾,别的革阴菌特别是大肠杆菌,这个在健康人群中最常致尿路感染的病菌近来从克氏杆菌那里获得了基因,从而增强了其耐药性.

过去大型制药公司是主要的抗生素研发机构. 但是其中很多企业已经放弃了这个阵地."美国礼莱公司最早研发了头孢菌素."摩勒林指着常用药Keflex对我说."他们研发了大量重要的抗菌剂.他们的化工和研究设施无以伦比,可惜不幸的是,如今他们已全然放弃了. 百时美与施贵宝公司合并后,他们的抗生素工程就被关闭下马." 他还补充道,过去开发出治疗革阴菌的重要制剂的雅培公司也是如此. 加利福尼亚大学洛杉矶分校最近对这个领域的进展做了评估,结论是---过去的20年里(1998-2002 vs. 1983-1987)美国药品食品管理局就新抗生素制剂的审批量减少了56%.并指出,目前各个机构正在研发的506种新药中,只有6种是抗菌制剂.制药公司青睐那种必须几十年日日服用的药物,就象降胆固醇药物利匹妥(译注:辉瑞制药出品),精神分裂症的治疗药物再普乐(译注:礼莱制药出品),这些摇钱树一样的药物有千百万人服用,每年给它们的东家带来滚滚财流. 而抗生素类药物用来治疗细菌感染,因此一般只开10几天到几周的处方.(牲畜用的抗生素是个例外,这既给药厂带来长久收益,也成了抗药现象恶化的潜在因素.)

---待续.